牛海涛1 黄镜#中国医学科学院肿瘤医院 肿瘤内科#通讯作者:黄镜,中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科副主任、主任医师、博士生导师芝加哥当地时间5月31日,2015年美国临床肿瘤学年会(The ASCO Annual Meeting)召开。ASCO主席 Peter P. Yu教授指出,本届会议的主题——启示与创新:将数据转化为认知——是关于我们如何将精准医疗和临床实践所获取的海量数据转化成最有效和恰当的处理患者的方式。在肠癌领域,有些研究结果给我们的临床工作带来了启示,对于研究领域有一定的创新意义,本文现做部分成果述评,供大家参考。1、免疫治疗与肠癌(NCT01876511 研究)本次会议上,来自约翰霍普金斯医院的Dr. Deng Le公布了抗 PD-1抗体治疗肠癌的最新进展——“PD-1阻滞剂在错配修复功能缺陷型肿瘤中的研究”(PD-1 blockade in tumors with mismatch repair deficiency)。该临床研究(NCT01876511 研究)仅是一个 41 例的单臂、II 期临床研究,但《新英格兰医学杂志》(NEJM)同日在线发表了这个研究的全文(Le, et al. NEJM,2015;May 30;DOI: 10.1056/NEJMoa1500596),可以认为代表着免疫治疗的一个里程碑。在NCT01876511 研究中,根据 MMR (DNA 错配修复)状态,患者分为三组进行单臂治疗:即 MMR 突变(dMMR)的肠癌、MMR 正常(pMMR)的肠癌和dMMR 的其他肿瘤。已经接受过目前所有标准治疗后失败的晚期肠癌患者,进入此研究接受抗 PD-1 抗体 Pembrolizumab(默沙东公司产品,商品名 Keytruda)治疗(用法:10 mg/kg,每 2 周给药,静脉滴注)。主要研究终点是 20 周时的 irORR(免疫相关的客观反应率)和 irPFS(免疫相关的无疾病进展生存期)。本研究目的在于寻找MMR状态引导下的抗 PD-1免疫治疗在晚期肿瘤中的价值。患者分为三组接受治疗:dMMR肠癌组11例,pMMR肠癌组21例,dMMR 其他肿瘤组9例(具体为4例壶腹/胆管癌,2例子宫内膜癌,2 例小肠癌,1 例胃癌)。三组的 20 周 irORR 分别是:40%,0,71%;20 周 irPFS分别是:78%,11%,67%;按RECIST标准评估的 ORR 和 DCR三组分别为:dMMR 肠癌组 40%、90%;pMMR 肠癌组 0、11%;dMMR 其他肿瘤组 71%、71%。dMMR组中位PFS和OS均未达到,而pMMR肠癌组分别为 2.2 月和 5.0 月,在统计学上均有意义。本研究还进行了全基因组肿瘤体细胞突变分析,dMMR肿瘤平均出现1782个突变,pMMR肿瘤平均出现73 个突变。两者之间有显著差别(p = 0.007),突变数也与PFS显著相关(p = 0.02)。同样的组织学类型,dMMR与pMMR对肠癌的免疫修饰是不同的;不同的组织学类型,子宫内膜癌,胃癌,胆管癌和小肠癌等,由于在基因水平存在dMMR,肿瘤免疫状态更容易被机体免疫系统识别,使免疫治疗有效。基于dMMR的抗 PD-1免疫治疗,将会是免疫治疗的突破口,不仅在肠癌领域有创新的意义,期待在其他肿瘤也会有新的发现,并且能够尽快指导临床治疗,让患者的生命得到延长,生活质量得到提高!2、 新辅助治疗与肠癌(FOWARC研究)术前5-FU为基础的放化疗是局部晚期直肠癌的标准治疗。5-FU是放疗增敏剂,但对远处转移的效果不好。全剂量mFOLFOX6全身新辅助化疗联合同期放疗是否能够改善治疗结果和患者生存是未知的。放疗会带来一些问题比如肛门和性功能损伤,却不能带来更多长期生存获益。为了避免不必要的放疗,中山大学附属第六医院汪建平教授等研究了mFOLFOX6作为新辅助治疗的策略,并在大会报告了FOWARC研究的初步结果:mFOLFOX6联合或不联合放疗用于局部进展期直肠癌新辅助治疗的多中心随机对照研究。495例局部进展期直肠癌被随机分为三组:5-FU化疗+放疗组、mFOLFOX6化疗+放疗组、mFOLFOX6单纯化疗组。与5-FU化疗+放疗组和mFOLFOX6单纯化疗组相比,mFOLFOX6化疗+放疗组患者的病理完全缓解率(pCR)是最高的(分别为12.5%,7.4%,31.3%;P =0. 001),三组患者之间肿瘤R0切除率和降期率无统计学显著差异。结论认为:mFOLFOX6同步放疗的新辅助治疗用于局部晚期直肠癌,相比5-FU单药的方案,可提高pCR,提高缓解率,毒性略有增加并不降低依从性。mFOLFOX6新辅助治疗用于局部晚期直肠癌,相比5-FU单药的方案,具有相似R0切除率,相似缓解率,低手术并发症发生率和相似的低位直肠癌患者疗效FOWARC研究是针对我国直肠癌患者特征的多中心随机对照 Ⅲ 期临床研究,也是第一个关于中国人肠癌新辅助治疗的大型研究。该同步放化疗可代替现有标准治疗,但仍有35%的患者可能并不需要放疗,以获得一个好的手术切缘状态。对于此研究,我们更为关注的是五年生存率、局部复发率及无病生存期等结果,这也许会为直肠癌临床治疗标准的修订提供重要参考。3、靶向治疗与肠癌(HERACLES研究)来源mCRC患者异体移植的研究显示HER2扩增是西妥昔耐药的驱动因素。患者来源异体移植mCRC对拉帕替尼及曲妥珠单抗双重HER2阻断治疗敏感,而对任何单一阻断治疗不敏感。意大利医学家在大会报告了HERACLES研究:曲妥珠单抗(T)和拉帕替尼(L)联合用于HER2扩增,KRAS基因2号外显子野生型转移性结直肠癌患者的II临床研究。此研究纳入对象为:经氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗治疗后进展的转移性结直肠癌患者,且HER2+[ IHC2+同时FISH阳性(HER2:CEP17 > 2)>50%细胞或IHC3+]。研究方法为:拉帕替尼口服给药,每日1次;曲妥珠单抗静脉给药,每周一次;均为标准剂量。每8周进行疗效评估。研究的主要终点是客观反应(OR,RECIST v1.1)。913例患者被此研究筛选,HER2阳性者为44例(4.8%),其中23例符合评价标准。主要终点ORs为8/23[7 PR,1 PRunc(时间短);ORR=35%];8例PR的患者疗效持续时间分别为8+、12+、14+、24、24.5+、32、54+和55+周。中位疾病进展时间为5.5个月(95%CL3.7-9.8)。毒副反应可控。对于KRAS基因2号外显子野生型mCRC患者,5%具有HER2基因扩增。HERACLES研究表明对于此部分患者,双重抗HER2治疗是有效的,双重阻断HER2是一种用于HER2+ mCRC的有价值的全新治疗方法。4、辅助治疗与肠癌(PETACC8和NCCTG N0147研究)Aziz Zaanan向大会报告了如下主题:经FOLFOX+/-西妥昔单抗治疗患者的III期结肠癌DNA错配修复(MMR)与临床预后分析的结果。此研究汇总了2项大型随机辅助治疗研究的数据:NCCTG N0147、PETACC-8。旨在评价接受FOLFOX为基础辅助治疗的III期结肠癌患者中MMR状态对预后的影响,包括散发和家族性MSI亚型。研究者分别对MMR蛋白(MLH1,MSH2,MSH6)表达和BRAF(V600E)突变进行测定。任何MMR蛋白缺失代表了MMR缺陷(dMMR)。在MLH1缺失和BRAF基因野生型(WT)的肿瘤中分析了MLH1基因启动子的甲基化。MMR的状态与总生存期(OS)等临床预后指标进行了相关性分析。研究结果可参照下表:本研究发现在接受FOLFOX为基础辅助化疗的III期结肠癌患者中MSI不是一个显著的预后因子,MMR状态与预后无关。在亚组分析中,对于单纯FOLFOX辅助化疗亚组而言,MSI是DFS和OS的预后因子;对于FOLFOX+西妥昔单抗辅助化疗亚组而言不是。在MSI人群中,散发病例较家族病例临床结局更差。进一步研究西妥昔单抗影响MSI预后判断作用的原因是很有科学意义的。5、基因组学与肠癌(摘要号3506)Marios Giannakis等人在大会报道了此研究(摘要号3506):结直肠癌综合分子特征揭示免疫细胞浸润基因组学预测因素。此研究背景基于结直肠癌(CRC)是在一系列复杂微环境中发生和发展的分子异质性疾病。虽然肿瘤免疫细胞浸润与总生存率提高相关已被证实,但决定免疫浸润数量与类型的肠癌基因组学特征尚未明确。免疫构造组成在结直肠癌中具有预后重要性,且在其他恶性肿瘤中已经发现新抗原可以预测对免疫治疗的反应。此研究从两组大型前瞻性队列研究中选取了689例原发结直肠癌患者,对其进行了全外显子组测序和微卫星不稳定性分析。研究者还用免疫组织化学的方法鉴定了免疫浸润的特征,并对T细胞亚群进行了组织微阵列成像分析。研究者利用一种新的计算途径来计算肿瘤新抗原负荷,并将肿瘤新抗原负荷与上述免疫变量和患者生存相关联。和微卫星稳定肿瘤比较,微卫星高度不稳定的肿瘤显著性地表达更多的新抗原(P<2e-16)。更高的肿瘤新抗原负荷预示着更高的总生存率(P=0.048)。新抗原负荷是结直肠癌特异生存的独立预后因子。肿瘤新抗原负荷可作为CRC患者生存的新型基因组预测指标,对以后CRC的治疗决策有一定的影响。
肺癌早期可无明显症状,当病情发展到一定程度时,常出现以下症状:(1) 刺激性干咳。(2) 痰中带血或血痰。(3) 胸痛。(4) 发热。(5) 气促。当呼吸道症状超过 2 周,经对症治疗不能缓解,尤其是痰中带血、刺激性干咳,或原有的呼吸道症状加重,要高度警惕肺癌存在的可能性。多数早期肺癌患者无明显相关阳性体征。肺 癌的影像检查方法主要包括:X 线胸片、CT、磁共振成像 (magnetic resonance imaging,MRI)、超声、核素显像、正电子发射计算机断层扫描(positronemission tomography/computed tomography, PET-CT) 等方法。主要用于肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测及预后评估等。在肺癌的诊治过程中,应根据不同的检查目的,合理、有效地选择一种或多种影像学检查方 法。
风险状态分 3 组:(1)高危组:年龄 55~ 74 岁,吸烟史≥30 包年,戒烟史<15 年(1 类);或年龄≥50 岁,吸烟史≥20 包年,另外具有被动吸烟除外的项危险因素(2B 类)。(2) 中危组:年龄≥50 岁,吸烟史或被动吸烟接触史≥20 包年,无其他危险因素。(3)低危组:年龄<50 岁,吸烟史<20 包年。NCCN 指南建议高危组进行肺癌筛查,不建议低危组和中危组进行筛查。
美国国立综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network,NCCN) 指南中提出的肺癌筛查风险评估因素包括吸烟史(现在和既往)、氡暴露史、职业史、患癌史、肺癌家族史、疾病史(慢阻肺或肺结核)、烟雾接触史(被动吸烟暴露)。
乳腺癌疾病本身的进展或治疗期间的不良反应均有可能导致患者营养不良,而饮食过剩造成超重,也是乳腺癌患者康复期所面临的问题之一。癌症患者同时也是第二原发癌症、心血管疾病、糖尿病、骨质疏松症的高危人群,合理的营养、健康的生活方式在乳腺癌患者康复期显得尤为重要。维持健康的体重,充足的体力活动以及健康的饮食,可以降低疾病复发风险,提高无病生存的概率。2.2.1 饮食营养 目前尚没有证据证明某一类食品及饮食与乳腺癌的复发或转移相关。⑴美国癌症学会(ACS)主要推荐的是遵从富含水果、蔬菜、粗粮和豆制品的饮食。美国的公共卫生推荐成人每天至少喝2.0~3.0杯蔬菜汁,1.5~2.0杯水果汁。一些观察性研究,乳腺癌存活者的蔬菜和粗粮摄入量高,总体死亡率可降低43%。现在不推荐膳食补充剂(如多种维生素)。⑵需要禁忌胎盘及其制品和未知成分的保健品。2.2.2 运动 康复期应选择一项适合自己并能终生坚持的有氧运动。推荐进行有规律的锻炼,每周至少150 min的中等强度锻炼,1周2次的力量训练。可向患者推荐的运动有快走、骑车、游泳、打太极拳以及有氧舞蹈等。 均衡饮食及有氧运动可增强人体免疫系统、有效减轻精神压力、改善睡眠、缓解由癌症及对其治疗而引起的疲劳症状,增加人体对疾病的抵抗能力。2.2.3 建立健康的生活方式 ⑴保持正常的体重; ⑵坚持日常锻炼; ⑶减少酒精的摄入,不要抽烟; ⑷慎用保健品。
预防或减轻上肢水肿 一般认定患侧上肢周径比对侧上肢周径长<3 5="">5 cm为重度水肿。具体办法: ⑴预防感染:保持患侧皮肤清洁;不宜在患肢手臂进行有创性的操作,例如抽血、输液等;洗涤时戴宽松手套,避免长时间接触有刺激性的洗涤液;避免蚊虫叮咬;衣着、佩戴首饰或手表时一定要宽松。 ⑵避免高温环境:避免烫伤;患侧手臂不要热敷,沐浴时水温不要过高;避免强光照射和高温环境。 ⑶ 避免负重: 避免提、拉、推过重的物品; 避免从事重体力劳动或较剧烈的体育活动。 ⑷其他:尽快恢复手臂功能;乘坐飞机时戴弹力袖套。 ⑸淋巴水肿的自我护理方法:①轻度或中度淋巴水肿可抬高手臂,沿淋巴走向自下而上向心性按摩,做手臂功能恢复训练,戴弹力袖套。②重度淋巴水肿可戴弹力袖套或进行物理治疗。如手臂出现变红或异常硬等症状,亦或水肿严重时应考虑有感染发生,应抗感染及对症处理。
功能锻炼对于恢复患者肩关节功能和消除水肿至关重要,但必须严格遵守循序渐进的顺序,不可随意提前,以免影响伤口的愈合。 循序渐进方法:①术后1~2 d,练习握拳、伸指、屈腕;②术后3~4 d,前臂伸屈运动;③术后5~7 d,患侧的手摸对侧肩、同侧耳(可用健肢托患肢);④术后8~10 d,练习肩关节抬高、伸直、屈曲至90°;⑤术后10 d后,肩关节进行爬墙及器械锻炼。 功能锻炼的达标要求是:2周内患侧上臂能伸直、抬高绕过头顶摸到对侧的耳。达标后仍需继续进行功能锻炼。术后7 d内限制肩关节外展。严重皮瓣坏死者,术后2周内避免大幅度运动。皮下积液或术后1周引流液超过50 mL时应减少练习次数及肩关节活动幅度(限制外展)。植皮及行背阔肌皮瓣乳房重建术后要推迟肩关节运动。
⑴肿瘤筛查,或称作普查,是针对无症状人群的一种人群防癌措施,而针对有症状人群的医学检查称作诊断。 ⑵乳腺癌筛查是通过有效、简便、经济的乳腺检查措施,对无症状妇女开展筛查,以期早期发现、早期诊断及早期治疗。其最终目的是要降低人群乳腺癌的死亡率。 ⑶ 筛查分为机会性筛查( o p p o r t u n i s t i cscreening)和群体普查(mass screening)2种。机会性筛查是妇女个体主动或自愿到提供乳腺筛查的医疗机构进行相关检查;群体普查是社区或单位实体有组织地为适龄妇女提供乳腺筛查。2 妇女参加乳腺癌筛查的起始年龄 ⑴机会性筛查一般建议40周岁开始,但对于一些乳腺癌高危人群可将筛查起始年龄提前到20周岁。 ⑵群体普查暂无推荐年龄,目前国内开展的任何群体普查均属于研究阶段,缺乏不同年龄成本效益分析的数据,卫生部开展的农村妇女免费乳腺癌检查年龄为35~65岁,采用超声检查为主,补充乳腺X线检查。3 用于乳腺癌筛查的措施3.1 乳腺X线检查 ⑴乳腺X线检查对降低40岁以上妇女乳腺癌死亡率的作用已经得到了国外大多数学者的认可。 ⑵建议每侧乳房常规应摄2个体位,即头足轴(CC)位和侧斜(MLO)位。 ⑶乳腺X线影像应经过2位以上专业放射科医师独立阅片。 ⑷乳腺X线筛查对40岁以上亚洲妇女准确性高。但乳腺X线对年轻致密乳腺组织穿透力差,故一般不建议对40岁以下、无明确乳腺癌高危因素或临床体检未发现异常的妇女进行乳腺X线检查。 ⑸常规乳腺X线检查的射线剂量低,不会危害妇女健康,但正常女性无需短期内反复进行乳腺X线检查。3.2 乳腺临床体检 ⑴乳腺临床体检单独作为乳腺癌筛查的方法效果不佳,尚无证据显示该方法可以提高乳腺癌早期诊断率和降低死亡率。 ⑵一般建议将体检作为乳腺筛查的联合检查措施,可能弥补乳腺X线筛查的遗漏。3.3 乳腺自我检查 ⑴乳腺自我检查不能提高乳腺癌早期诊断检出率和降低死亡率。 ⑵由于可以提高妇女的防癌意识,故仍鼓励基层医务工作者向妇女传授每月1次乳腺自我检查的方法,绝经前妇女应建议选择月经来潮后7~10 d进行。3.4 乳腺超声检查 可以作为乳腺X线筛查的联合检查措施或乳腺X线筛查结果为BI-RADS 0级者的补充检查措施。鉴于中国人乳腺癌发病高峰较靠前,绝经前患者比例高,乳腺相对致密,超声可作为乳腺筛查的辅助手段。3.5 乳腺磁共振(MRI)检查 ⑴MRI检查可作为乳腺X线检查、乳腺临床体检或乳腺超声检查发现的疑似病例的补充检查措施。 ⑵对设备要求高,价格昂贵,检查费时,需静脉注射增强剂。 ⑶可与乳腺X线联合用于某些乳腺癌高危人群的乳腺癌筛查。3.6 其他检查 目前的证据不支持近红外线扫描、核素扫描、导管灌洗等检查作为乳腺癌筛查方法。4 一般人群妇女乳腺癌筛查指南4.1 20~39周岁 不推荐对非高危人群进行乳腺筛查。4.2 40~49周岁 ⑴适合机会性筛查。 ⑵每年1次乳腺X线检查。 ⑶推荐与临床体检联合。 ⑷对致密型乳腺推荐与B超检查联合。4.3 50~69周岁 ⑴适合机会性筛查和人群普查。 ⑵每1~2年1次乳腺X线检查。 ⑶推荐与临床体检联合。 ⑷对致密型乳腺推荐与B超检查联合。4.4 70周岁或以上 ⑴适合机会性筛查。 ⑵每2年1次乳腺X线检查。 ⑶推荐与临床体检联合。 ⑷对致密型乳腺推荐与B超检查联合。5 乳腺癌高危人群筛查意见 建议对乳腺癌高危人群提前进行筛查(40岁前),筛查间期推荐每半年1次,筛查手段除了应用一般人群常用的临床体检、B超、乳房X线检查之外,可以应用MRI等新的影像学手段。6 乳腺癌高危人群的定义 ⑴有明显的乳腺癌遗传倾向者。 ⑵既往有乳腺导管或小叶中重度不典型增生或小叶原位癌患者。 ⑶既往有胸部放疗史的患者。
● 您知道什么是化疗吗?正常细胞都以一定的规律分裂和繁殖。癌症细胞的分裂失去控制,繁殖迅速,形成肿块。化疗药物能破坏癌细胞的分裂和自身繁殖,使其受破坏而最终死亡。化疗可使肿瘤缩小,症状减轻,延长寿命。● 化疗有什么样的给药方式 根据癌症的种类和所用药物,化疗可采用多种用药方式。1、静脉注射化疗药物最常用静脉注射。每次注射短则几分钟,长则几小时甚至几天。方法是把留置针置入静脉,利用输液器将药物输入体内。使用的工具包括:☆ 外周静脉置管:把留置针置入血管,撤出针心,将软管留在手背或前臂的静脉内,化疗药输注结束后充分冲洗血管后拔除。☆ 中心静脉置管(CVC):将中心静脉导管置入锁骨下静脉内并固定,用药后不拔除,保留到整个疗程完成。这样避免了每次都要进行外周静脉穿刺,也可以保护手臂的静脉。☆ 外周静脉中心置管(PICC):将PICC导管经肘窝静脉送入中心静脉。并妥善固定,用药后不拔除,保留到整个疗程完成。这样避免了每次要进行的外周静脉穿刺,也可以保护手臂的静脉。2. 在家进行携式化疗泵 有些患者在家里使用便携式化疗泵自行注射化疗药物。通常把化疗泵中心静脉导管上。化疗泵可以放在衣服口袋里带走。医护人员会教您怎样观察护理化疗泵及告诉您有哪些注意事项。治疗完成后请专业人员取下化疗泵即可。3. 其它的化疗方法其它的化疗方法包括:肌肉注射、口服、把药物注射到脊椎液、动脉、胸腔腹腔,甚至直接打进肿瘤部位等。● 医生是如何制定您的化疗方案呢?在为您制定治疗方案时,医生会考虑癌症的种类,发病部位,扩散范围,您的年龄及健康状况等因素。● 化疗有什么不良反应 化疗对不同的人产生不同程度的反应,如:恶心呕吐、脱发、骨髓抑制(白细胞下降、血小板减少)、发热、口腔炎、腹泻便秘,静脉炎(血管发红、疼痛、脆性增加)。几乎所有的副作用都是暂时的,化疗停止后便会自动消失。化疗不会影响探病者的健康,所以接受治疗时仍然可以探病。患者接受化疗时较易受感染,探病者若有发烧或感冒征状,宜先征询医护人员意见,并须戴上口罩,防止疾病传染。● 化疗是否会产生疼痛? 一般来说化疗是无痛性的,一些药物静脉输注时可感觉到灼热感。如果发生这种情况,立即告诉医护人员,因为当药物泄漏时可以损伤静脉周围的组织,需要立即处理。但个别药物用药后会生关节肌肉的疼痛 化疗常可在门诊进行,患者可不必在医院过夜。● 控制副作用☆化疗主要的作用是杀死癌细胞,但与此同时也会影响到正常的细胞,造成副作用。接受化疗的头几个星期内会出现副作用。但大部分副作用会逐渐消失。副作用与治疗成功与否没有必然的关系。换言之,没有副作用不等于治疗成功,成功的治疗不一定能避免副作用。因此,接受治疗前要向主治医生问清楚,会有哪些副作用、其中哪些需要通知医护人员。☆接受治疗时,最好每天记下出现哪些副作用、自己如何应付,并告诉医护人员。如果副作用比较大,必须与医生商量,考虑是否暂停化疗甚至改用其它治疗方法。☆如果打算同时采用其它药物,例如中药、民间偏方,必须告诉您的主管医生,以免与化疗药物有冲突,影响疗效。☆副作用的性质和程度因人而异,有些人完全没有副作用,但也有人比较严重。副作用反应与药物和疗程有关,差别也很大,难以一概而论。● 对其他人是否有影响 化疗不会影响探病者的健康,所以您可以探病接受治疗的患者,但是患者接受化疗时较易受感染,探病者若有发烧或感冒征状,宜先征询医护人员意见,并戴上口罩,防止疾病传染给患者。